在大明王朝的中期,故事围绕着锦衣卫成员杨傲(彭敬慈饰)和御医李鹤龄(黄志忠饰)展开。起初,他们二人乃是同门师兄弟,但因杨傲对师兄的未婚妻霓裳(吕一饰)心生倾慕,从而陷害李鹤龄背上了奸杀慧妃的罪名。为搭救李鹤龄,霓裳被迫下嫁杨傲。蒙冤的李鹤龄无奈之下选择离去,最终在山西原仓县设立医馆,以此为生。多年后,一宗离奇案件让他结识了原仓县令刘福星(张卫健饰),两人联手破获了多起悬疑案件。在一起谋杀案中,他们从杨傲部下范泰(房振华饰)的情妇口中得知当年杨傲陷害的真相。李鹤龄决定上京,向皇帝(宗峰岩饰)申诉以求昭雪,得到了旧情霓裳的全力协助。愤怒的杨傲最终杀了霓裳。李鹤龄与刘福星携手清除了杨傲这个障碍,面对御医首席职务的诱惑,却最终选择与刘福星一同退出江湖……
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