故事设定在《加勒比海盗3：世界的尽头》沉船湾之战的二十年后，亡灵萨拉查船长（由哈维尔·巴登饰演）带领他的亡灵舰队从世界的尽头杀出。与此同时，“深海阎王”威尔·特纳（由奥兰多·布鲁姆饰演）驾驶飞翔的荷兰人号追击，却被引入了神秘的百慕大三角，生死未卜。获得自由的萨拉查在加勒比海肆虐，征服了整个海域。即便是曾手刃“黑胡子”爱德华·蒂奇（由伊恩·麦柯肖恩饰演）的海盗王赫克托·巴博萨船长（由杰弗里·拉什饰演）也无法避免心爱的安妮女王复仇号沉没的悲剧。幸存的巴博萨从女巫Haifaa Meni（由格什菲·法拉哈尼饰演）口中得知萨拉查的真正目的：寻找他的宿敌杰克船长（由约翰尼·德普饰演）。于是，他重返皇家海军，展开复仇之旅。在父亲蒂格船长（由基思·理查兹饰演）的指引下，杰克也将乘坐失而复得的黑珍珠号再次扬帆起航，带领聪明美丽的天文学家卡琳娜·史密斯（由卡雅·斯考达里奥饰演）以及与威尔·特纳有神秘联系的年轻皇家海军亨利（由布兰顿·思怀兹饰演），共同寻找唯一可能击败萨拉查的宝物：传说中海神波塞冬的三叉戟。加勒比的碧海之上将燃起前所未见的战火。