在狄仁杰(赵又廷 饰)成功解决神都龙王案件后,高宗(盛鉴 饰)赏赐给他亢龙锏这一神器,却引来天后武则天(刘嘉玲 饰)的妒忌。天后为了夺得亢龙锏,给狄仁杰设下了圈套,并召集了一群擅长方术的“异人组”进行阴谋策划,同时指派尉迟真金(冯绍峰 饰)负责行动。在医官沙陀忠(林更新 饰)的协助下,狄仁杰逃脱了“异人组”的困扰,并与尉迟真金商讨合作。与此同时,“异人组”的刺客水月(马思纯 饰)发现都城中出现了不明势力。就在狄仁杰努力避开武则天的陷阱时,大唐面临着更大的危机,“封魔族”带着异术现身,一场“屠魔”的大战一触即发……
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